Vào thời cai trị của ông những xung đột với bè phái Arius ngày càng căng thẳng. Năm 351, Constantinus triệu tập một công đồng tại Sirmium. Tại đây, một bản tuyên xưng đức tin được thông qua: "Chúng tôi tin một Thiên Chúa duy nhất là cha toàn năng và con một ngài, Chúa Giêsu Ky-tô, sinh bởi Chúa Cha từ trước muôn đời, Thiên Chúa bởi Thiên Chúa, Ánh sáng bởi Ánh sáng, bởi Người mà mọi vật được tạo thành.... Ngôi Lời và Khôn ngoan, Ánh sáng và Sinh lực". Giáo hoàng Liberius và thánh Athanasiô không nhìn nhận bản tuyên xưng có những danh từ không chính xác đó.

Ông kiên quyết tranh luận với Hoàng Đế Constantius về dị giáo. Vào năm 352, Constantinus tổ chức một công đồng ở Arles, dùng võ lực bắt ông và các Giám mục Công giáo kết án Athanasiô. Để phản đối, Giáo hoàng Liberius hội công đồng Milan. Cũng như ở Arles, Constantinus can thiệp bằng sức mạnh. Những Giám mục chống lại đều bị lưu đày, trong đó có Lucifer thành Cagliari, Eusebius thành Vercellis, Dionisius thành Milan, Osio thành Cordoba, Hilariô thành Poitiers. Giáo hoàng Liberius bị lưu đày đi Bêrea, xứ Thracia. Truyền thống khác cho rằng ngài bị Constantius lưu đày sang France, dân chúng Rôma xin ông trở về.

Bè Arius bắt đầu chia làm ba khuynh hướng: Phe thứ nhất dùng danh từ "anomoios", dạy rằng Chúa Con khác chúa Cha về bản tính. Phe thứ hai chủ trương Chúa Con giống Chúa Cha về bản tính nhưng không muốn dùng danh từ "homoousios" (đồng bản tính). Phe thứ ba dùng danh từ "homoios" (giống nhau) muốn làm trung gian giữa hai phe trên. Năm 358, phe "homoiousios" đã tổ chức công đồng Sirmium III: tuyên bố Chúa Con giống Chúa Cha về bản tính, và thuyết phục được Constantinus đồng thời bắt tay với Giáo hoàng Liberius. Giáo hoàng Liberius lúc đó đang sống lưu đày ở Bêria, được đưa tới Sirmium. Bị lôi cuốn, ông bằng lòng kết án những ai muốn lợi dụng danh từ homoousius để đưa lạc thuyết Sabellius trở lại và những người chủ trương Ngôi Con khác Ngôi Cha về bản tính.

Giáo hoàng Liberius đã rơi vào mưu kế của "homoiousios". Tuy nhiên, làm như vậy Đức Liberius không đi trái đạo lý Công giáo (xem Sozomène: Hist. Eccl.IV, 15,4-6). Công thức mà Liberius đã ký vào là công thức của cộng đồng Sirmium 351, trong đó ngài có ghi rằng mình cương quyết bác bỏ giáo thuyết không nhìn nhận Ngôi Con "giống Ngôi Cha trong bản tính và trong mọi sự". Có thể Liberius không hiểu thấu tiếng Hy-lạp, và ngài đã không dạy ex cathedra cho cả giáo hội. Công thức của Sirmium 351 và Sirmium 358 không hề bị hai thánh Hilariô và Athanasiô chính thức bác bỏ. Chỉ có công thức của Sirmium 357 là không thể chấp nhận và được coi là lạc thuyết.